Modern Hastalıkların Nedenleri GLİFOSAT CYP ENZİM İNHİBİSYONU KANITLARI

Glifosatın CYP enzimlerini engellediğine dair kanıtlar birkaç yönden gelir. Testosteronu östrojene dönüştüren bir CYP enzimi olan aromatazın inhibisyonunu gösteren çalışmalar vardır vekatabolizmasına dahil olan CYP enzimini baskılayarak elde edilebilecek retinoik asit artışını gösteren çalışmalar. Son olarak, hem bitkilerde hem de hayvanlarda detoksifiye edici CYP enzimlerinin inhibisyonunu doğrudan gösteren çalışmalar vardır. İki çalışma aromataz aktivitesinin bozulduğuna işaret etmektedir [109,110]. [109] 'da, 10 ppm kadar az. Glifosat, insan karaciğerindeki HepG2 hücrelerinde aromatazaktivitesini bozmuştur, ksenobiyotik toksisiteyi incelemek için iyi kurulmuş bir hücre hattı. [110] 'da, aromataz aktivitesinin, insan plasental hücrelerinde, tarımsal kullanımda tavsiye edilenden 100 kat daha düşük bir konsantrasyonda bozulduğu gösterilmiştir. Dahası, Roundup®'da bulunan katkı maddelerinin küçük miktarları bile muhtemelen zara bağlı proteine erişim kolaylığını artırarak glifosatın bu etkisini büyük ölçüde artırabilir. İstiridye larvaları ile yapılan deneylerde, Roundup®'ın toksisiteyi indüklemek için gereken glifosat konsantrasyonunun 1 / 20'sinden daha az toksik olduğu ve dolayısıyla Roundup® adjuvanlarının muazzam artırıcı etkisini sergilediği bulunmuştur [111]. Retinoik asit, sıkı bir şekilde düzenlenen konsantrasyon seviyelerinin gelişim aşamalarını etkilediği embriyonik gelişimde anahtar bir rol oynar [112]. Glifosat bazlı herbisitlerin kullanıldığı bölgelerde doğan çocuklarda nöral kusurlar ve kraniyofasiyal malformasyon raporları nedeniyle, bir grup araştırmacı düşük doz glifosatın (ticari bir glifosat bazlı herbisitin 1 / 5.000 seyreltilmesi) gelişiminde etkilerini araştırdı. Afrika pençeli kurbağa embriyoları ve civciv embriyoları [113]. Tedavi edilen embriyolar oldukça anormaldi: kurbağa embriyoları, kafatası deformiteleri olan kurbağa yavrularına dönüştü ve civciv embriyolarında mikrosefali gözlendi. Bu etkiyi endojen retinoik asit (RA) aktivitesinde bir artışa kadar izlediler ve bir RA antagonisti ile birlikte tedavinin deformiteleri önlediğini gösterdiler. RA aktivitesindeki bu artış, bir CYP enziminin inhibisyonu ile açıklanabilir. Retinoik asit tarafından indüklenen ve katabolizmasına dahil olan yeni bir CYP ailesi üyesi keşfedilmiştir [114,115]. Memeli embriyolarında ve beyinde bulunur. Bu nedenle, bu enzim glifosat tarafından bastırılırsa, glifosatın embriyonik gelişimde retinoik asit seviyelerini artırdığı gözlemlenen etkiyi açıklayacaktır.1998'de yapılan bir çalışma, glifosatın bitkilerde sitokrom P450 enzimlerini inhibe ettiğini göstermiştir [116]. CYP71'ler, benzen bileşiklerinin detoksifikasyonunda rol oynayan bir CYP enzimleri sınıfıdır. Bitki, Thlaspi arvensae'den ekstrakte edilen CYP71B1l üzerinde inhibe edici bir etki, bir sitokrom P450 redüktaz ile kaynaşmış bir CYP71B füzyon proteinini eksprese eden E. coli bakteriyel membranlarını içeren yeniden yapılandırılmış bir sistemi içeren bir deneyle gösterilmiştir. Füzyon proteini, çeşitli glifosat konsantrasyonlarının mevcudiyetinde bir benzo (a) pirenin hidrolize edilmesindeki aktivite seviyesi için tahlil edildi. 15 mikroM glifosat konsantrasyonunda, enzim aktivitesi dört kat azaldı ve 35 mikroM konsantrasyonla enzim aktivitesi tamamen ortadan kaldırıldı. İnhibisyon mekanizması, glifosattaki nitrojen grubunun enzimdeki haem cebine bağlanmasını içeriyordu. Bitkilerde olduğu kadar memelilerde de bir etkiyi ortaya koyan daha ilgi çekici bir çalışma, sıçanlara intragastrik olarak iki hafta süreyle glifosat verilmesini içeriyordu [117]. Hepatik sitokrom P450 aktivitesi seviyesinde bir azalma gözlendi. Daha sonra göreceğimiz gibi, CYP enzimleri karaciğerde birçok önemli rol oynar. Glifosatın, insanlarda karsinojenik nitrozamin maruziyeti için bir kaynak görevi görerek hepatik karsinomaya yol açabileceği makuldür. Glifosatın N-nitrosilasyonu, sodyum nitrit ile muamele edilmiş topraklarda meydana gelir [118] ve nitrosile edilmiş ürünün bitki tarafından alımı da gösterilmiştir [119].Karsinojenik nitrozaminlere maruz kalan dişi Wistar sıçanlarının karaciğerindeki preneoplastik ve neoplastik lezyonlar, NADPH-sitokrom P450 redüktaz ve çeşitli glutatyon transferazlar dahil olmak üzere ksenobiyotiklerin detoksifikasyonunda rol oynayan birkaç CYP enziminin düşük seviyelerde olduğunu göstermiştir [120]. Dolayısıyla bu, glifosatın karaciğerdeki CYP enzimlerinin biyoyararlanımını azaltabileceği makul bir mekanizma haline gelir. Glifosat, bir organofosfattır. İnsan karaciğer hücrelerinde CYP enzim aktivitesinin inhibisyonu, yaygın olarak pestisit olarak kullanılan organofosfatların iyi bilinen bir özelliğidir [121]. [122] 'de, organofosfatların, CYP aktivitesinin anahtar bir düzenleyicisi olan nükleer reseptörü, kurucu androstan reseptörünü (CAR) yukarı regüle ettiği gösterilmiştir. Bu, CYP2 mRNA sentezinin artmasıyla sonuçlandı ve bu, toksin tarafından CYP enzim aktivitesinin inhibisyonu için bir telafi olabileceğini öne sürdü. CYP2, ksenobiyotiklerin detoksifikasyonunda önemli bir rol oynar [123].2006 yılı civarında başlayarak, Amerika Birleşik Devletleri'nde bal arılarının endişe verici bir şekilde ölmesiortaya çıktı ve araştırmacılar hala bu ölüme neyin sebep olduğunu anlamak için mücadele ediyor [124]. Glifosat uygulaması da o yıl rekor seviyelere ulaştığından ve o zamandan beri artmaya devam ettiğinden, arı kolonisi çökme bozukluğunda hiçbir azalma olmadığından, glifosat arıların kötü durumlarında rol oynayabilir. Korelasyon gerekli bir nedensellik anlamına gelmese de, glifosatın arıların diğer çevresel toksinlere karşı direncini engellemesinin güçlü nedenleri vardır. İlk bakışta, pestisitler daha fazla şüpheli olabilir, çünkü arılar her şeyden önce bir böcek. Bununla birlikte, bal arılarının çoğu pestiside karşı doğuştan gelen direnci vardır ve bu maalesef birkaç CYP enzimine bağlıdır. Örneğin, CYP'lerin aracılık ettiği metabolik detoksifikasyon, bal arılarının piretroid insektisitlere toleransına önemli ölçüde katkıda bulunur [125]. Bu nedenle, glifosatın CYP enzimlerini bozduğu gerçeği, glifosata maruz kalmanın arıları özellikle çevrelerindeki pestisitlere karşı savunmasız bırakarak sinerjik bir etki yaratacağını düşündürür. Alberta'da (Kanada) 2005 yılında yapılan bir çalışma, organik olarak yetiştirilen kanolaya [126] kıyasla GD kanolada yabani arı bolluğunun azaldığını ve yüksek korelasyonlu polinasyonun azaldığını ortaya çıkarmıştır. Glifosata ve / veya Roundup®'a maruz kalan arıları bir kontrol popülasyonuyla karşılaştıran bir çalışma, glifosata maruz kalan arılarda önemli ölçüde daha yüksek bir ölüm oranı gösterdi (p <0.001) [127]. İmidacloprid ve clothianidin gibi neonikotinoidler arıları öldürebilir ve koloni çöküşü bozukluğuna karışmışlardır [128]. Bununla birlikte, bu toksik etki, herbisitle kontamine poleni yutan arılarda olduğu gibi, glifosat ile kombinasyon halinde muhtemelen sinerjiktir. Glifosat bir organofosfattır ve insanın kendi kendine zehirlenmesi üzerine yapılan bir çalışma, organofosfat alımının sinerjistik olarak sindirilen neonikotinoidlerin toksisitesini büyük ölçüde artırdığını göstermiştir [129].6. Obeziteye Giden YolGlifosatın bağırsak bakterileri üzerindeki etkilerinin bağırsaktaki sülfat kaynaklarının tükenmesine ve bunun sonucunda iltihaplı bağırsak hastalığına yol açacağı makul bir mekanizma oluşturduktan sonra, şimdi dikkatimizi ortaya çıkan "sızdıran bağırsak sendromunun" olası sonuçlarına çeviriyoruz. Sentetik organik ve inorganik kimyasalların üretimindeki üssel artışın, kilo alımını teşvik eden vücut kimyasındaki değişiklikler nedeniyle mevcut dünya çapındaki obezite salgınında nedensel olabileceği öne sürülmüştür [130]. Bu kimyasalların yüksek maruziyet seviyelerinde kilo kaybına neden olduğu daha iyi bilinmektedir ve bu bariz paradoks, bitkilerde ve mikroplarda triptofanı tüketmeye yönelik bilinen etkisinden yola çıkılarak glifosatla ilgili olarak açıklanabilir. Karaciğerdeki CYP enzimleri üzerindeki etkisi, çevrede giderek daha fazla bulunan sentetik kimyasalları detoksifiye etme kabiliyetinin bozulması nedeniyle sorunu daha da artıracaktır. In this section we will explain how glyphosate’s depletion of tryptophan bioavailability can lead to obesity, and in Section 6 we will provide evidence that extreme depletion of tryptophan in the absence of obesity can cause severe impairment of the intestinal barriers, resulting in weight loss and anorexia, due to an inability to transport critical micronutrients across the damaged gut barrier. Triptofan, önemli bir amino asittir, yani memeli hücreleri onu sentezleyemez. Serum triptofan tükenmesi beyinde serotonin ve melatonin tükenmesine yol açar [131]. Serotonin (triptofandan türetilir) güçlü bir iştah bastırıcı olduğundan [132], serotonin eksikliğinin aşırı yeme ve obeziteye yol açacağı sonucu çıkar. Gördüğümüz gibi, triptofan kaynakları hem bitki bazlı gıda kaynaklarında hem de glifosatın doğrudan etkileri olarak bağırsak bakterileri tarafından bozulmuş triptofan sentezi yoluyla tükenebilir. Glifosat bağlamında triptofandan türetilen polifenolik flavonoidlerin sentezinde gözlenen 20 kat artış, bozulmuş triptofan sentezine dair güçlü kanıtlar sağlar [29]. Triptofanın vücutta birkaç önemli rolü vardır. Normalde, diyet triptofan (protein sentezinde temel bir amino asit olarak rolünün yanı sıra) karaciğer tarafından alınır ve ATP üretmek için tamamen metabolize edilir veya triptofan dioksijenaz (TDO) ve indol amin dioksijenazın (IDO) enzimatik etkisiyle işlenir. ATP sentezinde ve DNA onarımında önemli bir kofaktör olan NAD + üretmek için aracılar olarak kynurenin ve kinolinatı içeren bir yol aracılığıyla [133] (bkz. Şekil 2). Karaciğer tarafından alınmayan herhangi bir triptofan kanda dolaşır ve kan beyin bariyerinden (BBB) geçer. Nörotransmiter serotonin ve melatonin hormonunun sentezinin (tek) öncüsü olur [131]. Kan dolaşımında triptofanın rekabet eden proteinlere düşük bir oranı, triptofanın BBB boyunca taşınmasının azalmasına ve ardından beyinde serotonin ve melatonin sentezinin bozulmasına yol açar. Bu nedenle, düşük serum triptofan seviyeleri, baskılanmış serotonin sinyallemesi nedeniyle kilo alımına doğru bir eğilime dönüşür [132].Bununla birlikte, inflamatuar koşullar altında ve bakteri hücre duvarlarındaki lipopolisakkarid (LPS) gibi patojenik uyaranlara yanıt olarak, triptofan, inflamasyon bölgesinde lenfoid dokular tarafından kynurenine dönüştürülür [134] ve in situ makrofajlar ve nötrofiller tarafından stoklanır [135] –137] kynurenine olarak. Bu nedenle, bağırsaktaki iltihaplanmanın doğrudan serum triptofan tükenmesine yol açması, böylece triptofanın karaciğere biyoyararlanımını daha da azaltması beklenir. Makrofajların kynurenine'i ayırmaya ihtiyaç duymasının birkaç nedeni vardır, bunlardan en önemlisi, poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) ile poli-ADP riboz sentezi yoluyla tükenmesinin ardından NAD + 'yı yeniden oluşturmak için yerelleştirilmiş bir kaynağın teminatıdır. ) [138–140]. Poli-ADP riboz, enfeksiyonla savaşmak için makrofajlar tarafından salınan reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin (ROS ve RNS) neden olduğu DNA hasarını takiben gerekli olan DNA onarım mekanizmalarında önemli bir rol oynar - süperoksit, nitrik oksit ve bunların reaksiyon ürünü, peroksinitrit. Süperoksit, bir elektronun sitosolik NADPH'den oksijene aktarılmasıyla arter duvarındaki oksijenden indüklenir ve sentezi, istilacı patojenleri öldürmek için gereklidir, ancak kollateral maruziyet doku hasarına da yol açar. Hem inflamatuar sitokin interferon-(IFN-) hem de süperoksidin kendisi IDO sentezini indükler ve IDO, triptofandaki pirol halkasını kırmak için onu kullanarak süperoksidi detoksifiye eder [141]. Hücre çekirdeğindeki DNA, iplik kopmalarına neden olabilecek süperokside maruz kalmaya karşı oldukça hassastır.İDO tarafından triptofandan kynureninin sentezi, DNA onarım sürecinin bir parçası olarak PARP'ın aktiviteleri nedeniyle tükenen NAD + ve NADP + arzının yenilenmesine neden olur. Çalışmalar, obezite ile ilişkili olarak serum triptofan düzeylerinin düşük olduğunu doğrulamıştır [142,143]. In [143], plasma tryptophan levels were monitored several times over the course of a twenty-four hour period, and it was confirmed that serum tryptophan levels were chronically depressed, and the levels of other competing large neutral amino acids were elevated, in obese subjects compared to controls. Bu patoloji, yoğun diyetle kilo verdikten sonra bile devam etti. Endotoksin üreten bir bakteri türünün obez bir insanın bağırsağından mikropsuz farelerin steril bağırsağına transferini içeren yeni bir deney, bağırsak bakterileri tarafından aşırı endotoksin üretiminin sahip olabileceği dramatik obezojenik etkiyi gösterdi [144]. Bu fareler, aynı anda yüksek yağlı bir diyete konulduğunda 16 haftalık bir deneme süresi boyunca obez hale geldi ve obezite, düşük dereceli kronik inflamatuar bir durumla ilişkilendirildi. Aynı diyette bulunan, ancak enfektif ajan olmadan kontrol mikropsuz fareler obez hale gelmedi. Enflamatuar sitokinler ilium yerine ağırlıklı olarak karaciğerde ve epididimal yağ yastığında bulunduğundan, yağ taşınması için üretilen şilomikronların kan serumuna ve ardından karaciğer ve vücut yağ depolarına endotoksin verilmesi için bir araç haline geldiği varsayılmıştır. Glifosat bağırsak bakterilerinde endotoksin üreticilerine doğru bir kaymaya neden olduğundan, bu etki yüksek yağlı diyetin obezite ile ilişkisini makul bir şekilde açıklayabilir [145]. Obezite salgını, 1975 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde gıda zincirine glifosatın eklenmesiyle eşzamanlı olarak başladı ve tarımda glifosat kullanımının artmasıyla birlikte adım adım giderek arttı (bkz. [146] Şekil 1). Amerikalıların her geçen yıl daha fazla obez büyümeye devam ettiği yaygın bir bilgi olsa da [147,148], obezitenin dünyanın başka yerlerinde glifosat kullanımıyla aynı hizada olduğu konusunda daha az farkındalık olabilir [149]. Örneğin, Güney Afrika tartışmalı olarak tüm Afrika'da en yüksek obezite oranlarına sahiptir [150] ve aynı zamanda 1970'lerden beri glifosat kullanımını en çok benimseyen ve çok az düzenlemeyle genetiği değiştirilmiş ekinleri serbestçe benimseyen Afrika ülkesidir [151,152]. Dünya Sağlık Örgütü istatistiklerine göre [153], 1972'de Birleşik Krallık'taki yetişkinlerin sadece% 2.7'si obezdi ve bu sayı 1999'da% 25.8'e yükseldi. Bugün, İngiltere vatandaşlarının üçte ikisi aşırı kilolu veya obez.

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Modern Hastalıkların Nedenleri KAŞEKSİ

Kaşeksi (kas erimesi) kanser, AIDS ve diğer kronik iltihaplı hastalıkların sık sık zayıflatan bir komplikasyonudur. Kas kütlesi kaybı, belirlenen proteinlerin atılmadan önce ubikitin konjüge edilmesin

Modern Hastalıkların Nedenleri KANSER

Glifosatın genellikle bir kanserojen olduğuna inanılmamakla birlikte, mesleki olarak glifosata maruz kalan profesyonel pestisit uygulayıcıları üzerinde yapılan bir çalışma, multipl miyelom için önemli

lütfen düşüncelerinizi benimle paylaşın!

© 2023 by Train of Thoughts. Proudly created with Wix.com

This site was designed with the
.com
website builder. Create your website today.
Start Now