İçindekiler

Önsöz

Önemli Bilgilendirme

Naltrekson Nedir?

Naltreksonun Etki Mekanizması

Neden Düşük Doz Naltrekson (DDN)?

Düşük Doz Naltrekson Nasıl Etki Eder?

Sıcak Şok Proteinleri

Otoimmun Tetikleyiciler Astım ve Allerji Tetikleyiciler ve Etkenler Kompleks Etkileşimler

Opioidlerin etkileri Hormon Dengesizliği Hormonlar ve Immun Sistem Sağlığı

Astım & Solunumsal Allerjiler

Eksorfinler

Geleneksel Tedavi Planı

Sistemler Arası İlişki

Sistemler Arası İletişim

DDN'nin Etki Yelpazesi

DDN'nin Immun Sistemin Hücreleri Üzerindeki Etkisi

Endorfinler Nasıl Etki Eder?

Otoimmun Hastalıklarda DDN

Kanserde DDN

Otizmde DDN

Allerjik Rinitte / Ciddi Allerjide DDN

Tiroid Hastalığında DDN

Düşük Doz Naltrekson Uygulaması

Düşük Doz Naltrekson Yan Etkileri

Güvenirlik

DDN Etkinliği

Naltrekson Toksisitesi

DDN İlaç Etkileşimleri

Tedaviye Başlamadan Önce Hasta Seçimi Kriterleri

Dikkat Edilmesi Gereken Hasta Grupları DDN’nin Kontrendike Olduğu Durumlar

DDN Dozajlaması

Kullanım Şekli

1. Otoimmun Hastalıklarda DDN Kullanımı

2. Kanserde DDN Kullanımı

3. Kronik Ağrıda DDN Kullanımı

4. Fertilite/Hamilelikte DDN Kullanımı

5. Anksiyete/Depresyon/Post Travmatik Stress Hastalığı/Travmatik Beyin Hasarında DDN Kullanımı

6. Çocuklarda DDN Kullanımı

7. Hayvanlarda DDN Kullanımı

DDN Dozaj Ayarlaması

1. Önerilen Tedavi Metodu

2. Çocuklar ve Çok Hassas Erişkinlerde Dozajlama

DDN Hazırlaması ve Formulasyonu

1. Oral Likit DDN Formu

2. Kapsül ve Tablet DDN Formu

3. Dilaltı Damla DDN Formu

4. Transdermal Krem DDN Formu

Doktorlar Açısından DDN

Tedavisine Başlama Kriterleri Klavuz

1. Eğer Hasta Opiat Kullanmıyorsa

Maksimum Dozaj

2. Eğer Hasta Opiat Kullanıyorsa

DDN Reçetesi

DDN Kullanılan Hastalıklar

1. Kalp hastalıkları

2. Kronik Ağrı

3. Dermatolojik hastalıklar

4. Kulak Burun Boğaz Hastalıkları

5. Endokrin Hastalıklar

6. Gastrointestinal Hastalıklar

7. Hematolojik/ Kemik İliği Hastalıkları

8. İmmünoloji

9. Enfeksiyoz Hastalıklar

10. Onkolojik Hastalıklar

11. Nörolojik Hastalıklar

12. Göz Hastalıkları

13. Pediyatrik Hastalıklar

14. Psikiyatrik Hastalıklar

15. Akciğer Hastalıkları

16. Ürolojik Hastalıklar

17. Romatolojik Hastalıklar

18. Vaskülitler

19. Kadın Hastalıkları

DDN İçeren Preparatlar

Referanslar

 

Önsöz

Naltrekson ile ilgili bilgilerimiz genellikle Farmakoloji derslerinden kalma opiat resptör antagonisti olması kadar sınırlıdır. Şahsen, kendi branşım gereği bu tür ajanlara daha yakın olmama ve bu konuda kitap yazacak kadar bilgiye erişmiş olmama rağmen, henüz meslek hayatımda Naltreksonla karşılaşmamış olmamın da nedenlerini bu kitabı okuduğunuzda anlayacağınızı tahmin edebiliyorum. Doğrusu çoğumuzu hiç de ilgilendiren bir konu değildir opiat reseptör antagonistleri ve madde bağımlılığı tedavisi. Fakat bu ilacın beklenenden farklı etkilerinin olması ve bu etkilerin birçok hastalığın temelini oluşturan neredeyse salgın gibi artmakta olan otoimmun hastalıklara bir destek tedavisi ortaya çıkarması dikkate değer olmasını sağlamıştır. Naltreksonun hikayesine gelince; Amerika Birleşik Devletleri'nde opiat kullanımının artması sonucu, bağımlıları bu tür uyuşturuculardan kurtarmak amacıyla reseptör blokerleri geliştirme amacıyla özel olarak dizayn edilmiş bir ilaç olduğu gerçeğiyle karşılaşırız. Fakat ilk belirlenen doz olan 50 mg-300 mg gibi bir aralıkta her ne kadar bağımlılıkla ilgili sorunların üstesinden gelse dahi ciddi yan etkileri (duygudurum değişiklikleri, uyku bozuklukları, kabus görme vb) nedeniyle kullanımı kısıtlı kalmıştır. Naltrekson daha sonraları, bağımlıların tedavisi ile ilgilenmekte olan New York'lu bir Nörolog ve aynı zamanda bir psikiatri uzmanı olan Dr.Bernard Bihari'nin özel ilgi alanı olmuştur. Dr.Bihari ve arkadaşlarının ilacın etkinliğini kaybetmeden yan etkilerinin en aza indirgenebileceği dozu araştırmaları sırasında en sonunda 3-5 mg'lık bir dozun dahi bunu başarabildiği bulunmuştur. Çok ilginçtir ki bu dozlarda hiç de beklenmedik başka faydalarının da olduğu ortaya çıkmıştır. 50 mg gibi önerilen bir dozda bunu yapmıyor olmasına rağmen, Naltreksonun 3-5 mg gibi küçük bir dozda endorfin salgılanmasında indirekt müthiş bir etkisinin olduğu ve normalin %200-300'ü kadar endorfin salgısına yol açtığını gözlemlemişlerdir. Bu nedenle ilacı kullanan kişilerin daha mutlu hissettikleri, yaşam kalitelerinde gelişme kaydettikleri, ağrılı semptomlarının düzeldiği ve hatta beklenmedik bir şekilde sahip oldukları otoimmun hastalıklarda da düzelmeler gözlenmesi Naltreksonun düşük dozlarda kullanımının dikkate alınmasına yol açmıştır. 2013 yılında Norveç'te bir televizyon kanalında gösterilen Naltrekson belgeseli sonrası ülkede otoimmun hastalığı olanlarda Düşük Doz Naltrekson kullanımı furyası yaşanmış, bu durum sağlık kayıtlarının düzenli tutulduğu bu ülkede bu konu üzerinde derinlemesine geriye dönük saha çalışmaları yapılmasına da olanak vermiştir. FDA tarafınca sedece opiyat reseptör antagonisti olarak ve bağımlılık tedavisinde ruhsatlı olması Naltreksonun diğer tüm hastalıklarda kullanımını “off label” konumuna düşürmüştür. FDA regülasyonlarına göre bir ilacın bir hastalıkta kullanılması için gerekli olan çalışmaları finanse etmenin eski bir ilaç için neredeyse imkansız olması, daha doğrusu ilaç firmalarının yapacakları araştırma giderlerini satış rakamlarından çıkarmalarının imkansız olması nedeniyle Naltreksonun kullanımının endikasyon harici kalmasına yol açmıştır. Yaşadığı süre boyunca Dr.Bihari'nin birçok ilaç ifrması ile yaptığı görüşmeler de bu sebeple sonuçsuz kalmıştır. Bununla birlikte 90'lı yılların ortalarından itibaren Naltreksonun düşük doz kullanımı başta Amerika kıtası olmak üzere birçok Avrupa ülkesinde yaygınlaşmış ve bu konuda kullanımı artırmak ve bilgilendirmek için çeşitli dernekler, vakıflar ve organizasyonlar kurulmuştur. Günümüzde sosyal medyanın da daha etkin kullanılır olması bu tür mecralarda da hasta gruplarının birleşmesine ve dayanışmasına yardım eder hale gelmiştir. Amerika Birleşik Devletleri'nde reçetesiz satılan Naltrekson, Avrupa ülkelerinde de doktor reçetesine tabi iken ülkemizde kontrole tabi ilaçlar sınıfında yer almakta olmasının yanında iç piyasada bulunmamaktadır. Bu nedenle Düşük Doz Naltrekson kullanımının gerek hekimlerce bilinmemesi ve gerek ilacın bulunurluluğundaki sorunlar nedeniyle ülkemizde bu tedavi yöntemi hala daha emekleme aşamasındadır. Bilinmelidir ki Naltreskonun hiçbir hastalık üzerinde direkt olarak tedavi edici bir etkisi yoktur. Vücutta endorfin salgısını artırmakla ilgili yarattığı sekonder etki ile ortaya çıkan birçok indirekt etkiye sahiptir. Bu durum kişiden kişiye değişen bir yanıttır. Çünkü her kişinin immun yanıtı farklıdır ve farklı tepkiler verir. Naltrekson bir kanser ilacı da değildir. Kanseri iyileştirmez. Özellikle kemoterapi alan hastalarda kullanımı ile ilgili dikkat edilmesi gereken özel konular vardır. Bu kitabın sonlarında yer alan ve Naltreksonun kullanıldığı hastalıklarla ilgili listede genellikle otoimmun hastalıklar veya otoimmun komponenti olan hastalıklar yer almaktadır. Bu liste daha da uzatılabilir. Her bir hastalıkla ilgili bilimsel veriler tam olarak ortaya konulmadıkça bütün bu hastalıklarda Naltreksonun kesinlikle etkili olduğu kanısı düşünülmemelidir. Şu an itibarı ile yaklaşık 170 adet direkt Düşük Doz Naltrekson ile ilgili ve çok daha fazla miktarda da etki mekanizması ile ilgili bilimsel yayın vardır. Bütün bilimsel yayınların dikkatle taranması ve somut verilerin elde olunması sonrası otoimmun hastalıklarda Düşük Doz Naltrekson kullanımı ile ilgili daha detaylı bir kitap bu kitabın ikinci versiyonu olarak siz değerli okuyucular ile buluşacaktır. Saygılarımla...

Dr.Feridun Karadağ

Önemli Bilgilendirme

Bu kitap sağlık profesyonellerine yönelik olarak hazırlanmış bir kitaptır. Bu nedenle içeriğinde kullanılan dil genel okuyucuya hitap etmeyebilecek tıbbi terimleri içerir. Bu kitapta yer alan bilgiler kişisel tıbbi konularda öneride bulunma veya bir doktora danışmanın yerine geçme amaçlı değildir. Bu kitaptaki materyaller yalnızca bilgilendirme amaçlıdır ve kalifiye bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından sağlanan tıbbi tavsiye, teşhis veya tedavi yerine geçmez. Düşük Doz Naltrekson kullanımı FDA tarafından etiket dışı kullanımdır.

 

Naltrekson Nedir?

Naltrekson opiat antagonisti sınıfında yer alan bir ilaçtır. Normal şartlarda eroin ve morin gibi opiat ilaçların bağımlılığının tedavisinde kullanılır. Bu amaçla kullanım dozu günlük 50 ile 300 mg arasındadır. Düşük Doz Naltrekson kullanımı New York'lu bir Nöroloji uzmanı olan Dr. Bernard Bihari tarafınca bulunmuş ve geliştirilmiştir. Bu amaçla kullanım dozu genellikle 1.5- 4.5 mg arasında değişmektedir. Düşük Doz Naltrekson (DDN) Amerika Birleşik Devletlerinde 1985'ten beri otoimmun hastalıklarda kullanılmakta olup Avrupa'da kullanımı nisbeten daha yenidir. Her ne kadar normal dozunun çok çok altında bir dozda kullanılıyor olsa dahi başlangıçtaki ve uzun dönem yan etkilerinin göz ardı edilmemesi gerekir.

 

Naltreksonun Etki Mekanizması

 

Naltrekson düşük dozlarda kullanıldığında, beyin endorfinlerinin bağlandığı opiyat reseptörlerine geçici olarak bağlanarak endorfinlerin vücut tarafınca daha fazla üretilmesine yol açmaktadır. Endorfinler bir yandan vücutta ağrıyı azaltmaya yol açarlarken diğer yandan bağışıklık sisteminin şefi sayılan T helper hücrelerinin sayıca artmasına yol açarlar. T helper hücrelerindeki artış bağışıklık sisteminin daha düzgün ve de verimli çalışmasını sağlar. Bu sayede bağışıklık sistemince vücuttan uzaklaştırılamayan antijenler ve de vücuda zararlı maddeler ve aynı zamanda tümör hücreleri tanınarak bertaraf edilirler. Endorfinlerin üretimindeki aşırı artış sonucu ağrılı semptomlarda azalma olmakta ve hastaların yaşam kalitesi artmaktadır. Genellikle Düşük Doz Naltrekson ilk aylarda 3 mg dozda başlanıp daha sonra 4.5 mg'a kadar çıkılmaktadır. Günlük 3 mg dozdan sonra hastaların spazmlarda çözülme, yorgunluğun azalması, mesane kontrolünün ve ısıya toleransın artması ve mobilite, uyku, ağrı ve tremorda düzelme gibi faydaları belirttikleri rapor edilmiştir.

 

Neden Düşük Doz Naltrekson (DDN)?

Günümüz tıbbında bir çok otoimmun hastalıkta sadece hastalığın semptomlarına yönelik tedavi yapılabilmektedir. Genel olarak kullanılan ilaçların çoğu da otoimmun hastalıklar için klinik çalışması yapılmış ilaçlar değillerdir. DDN, otoimmun hastalıkların hangi döneminde olursa olsun fayda gösteren bir ilaçtır. Otoimmun hastalıklarda hastalıklara özel geliştirilen ilaçların etkileri hastalıkların seyrini yavaşlatmaya çok nadiren de durdurmaya yöneliktir. Ayrıca bu ilaçların bir çok yan etkileri bulunmakta ve bu nedenle hastaların büyük çoğunluğu bu nedenlerle ya tedaviye başlama kriterlerine uyamamakta ve ya tedaviyi devam ettirememektedirler. Bu tür ilaçların yüksek maaliyetli olmaları nedeniyle sosyal güvencesi olmayan kişilerin de bu ilaçlardan genellikle mahrum kalmasına yol açmaktadır. Örnek olarak Multipl Skleroz hastalığı olanların sadece yüzde otuzluk bir kısmı bu hastalığa özel geliştirilmiş ilaçları kullanabilmektedir. Bu ilaçları kulanan yüzde otuzluk grupta da beklenti atakların sayısını ve şiddetini azaltabilmekten öteye geçmemektedir. İnterferon türevi ilaçların hasta başı malliyeti yıllık 10,000-15,000 USD civarında iken DDN'un yıllık maaliyeti sadece 250-300 USD civarındadır. 16.000 üzerinde Amerikalı kullanıcının veridiği bilgiler ışığında DDN kullanıcılarının %98'i MS ilerlemesinde durma ve genellikle tedavi başlangıcından itibaren günler ve haftalar içinde genel durumlarında iyileşme olduğu belirtilmiştir. DDN mucizevi bir ilaç ya da tedavi seçeneği olmamakla birlikte, oldukça düşük dozlarda neredeyse çok çok az yan etki ile çoğu hastada semptomların iyileşmesine yol açmaktadır. Semptomların çoğunda ilk bir kaç hafta içerisinde belirgin düzelmeler gözlenebilmektedir. DDN dünya üzerinde binlerce hasta üzerinde kullanılagelmiştir. DDN, evresi her ne olursa olsun, MS hastalarında oldukça etkili olmakla birlikte MS hastalığında klinik çalışması yapılmadığı için doktorlar tarafınca reçete edilmesinde oldukça sıkıntı yaşanmaktadır. Bu gibi sebeplerle diğer otoimmun hastalığı olan hastalar da bu ilaca ulaşmada sıkıntı yaşamaktadırlar.

Düşük Doz Naltrekson Nasıl Etki Eder?

DDN opioid reseptörleri birkaç saatliğine bağlayarak vücutta endorfin üretiminin artmasına yol açar. Endorfinler bağışıklık ve endokrin sistemin düzenli çalışmasında yer alan biyolojik maddelerdir.

Sıcak Şok Proteinleri

Allerjik ve otoimmun hastalıklar eksojen ve endojen antijenlere karşı gelişmiş değişmiş immun yanıtların sonucudurlar. Oldukça fazla miktarda araştırma sonuçlarına göre allerjilerle otoimmunite arasında ortak bir patojenik bağ bulunmaktadır. Sıcak Şok Proteinleri otoimmun hastalıkların antijenleri olarak tanınmakla birlikte çevresel allerjenlerin ana etken maddeleridirler.

Otoimmun Tetikleyiciler

Çevresel toksinler ve dietsel faktörler, stress, erkek/dişi hormonları, tiroid, adrenaller, HPA gibi hormonsal endokrin disfonksiyonlar, uyku bozukluğu, enfeksiyon ajanları, allerjenler, genetik faktörler

Astım ve Allerji Tetikleyiciler ve Etkenler

Çevresel toksinler, enfeksiyöz ajanlar, dietsel faktörler, endokrin disfonksiyon, stres, uyku bozukluğu, genetik faktörler

Kompleks Etkileşimler

Başlatıcı faktörler (yatkınlık genleri/çevresel uyaranlar) ve module edici faktörler (seks hormonları/nöroendokrin etkenler) arasındaki etkileşimlerin bir modelinin otoimmun hastalıkların ilerlemesinde etkili olduğu bulunmuştur. (1) Tetikleyicilerin neden olduğu olaylar dizisi; 1) Hipotalamik- pituiter-adrenal (HPA) aksının aktivasyonu 2) Glukokortikoidlerin salınımı ve sempatik sinir sisteminin stimulasyonu 3) Epinefrin ve Norepinefrin salınımı ve endojen opioid peptidlerin mobilizasyonu Opioidler vucuttaki tüm hücrelerde etkilidir. Opioid peptidlerin immun yanıt üzerindeki modulatör etkisinin anlaşılması özel bir öneme sahiptir. Bu maddeler, B ve T lenfositleri, Natural Killer (NK) hücreleri, monositler, makrofajlar ve nötrofiller gibi immun yanıtta rol alan tüm hücre tipleri üzerinde yer alan oipoid reseptörler üzerinde direkt etkiye sahiptirler. Lenfositler de bu peptidleri sentezlerler ve lenfositler dolaşımda olduklarından ve ihtiyaç olan alanlara göç edebildiklerinden bu peptidlerin ihtiyaç duyulan bölgelere daha kolay ulaşmasını sağlarlar. Böylelikle bu peptid-immunite hücresi etkileşimi doğal ve spesifik immun yanıtların oluşmasında özel bir yer alırlar. (2) Opioidlerin etkileri

 Enflamatuar sitokinleri artırırlar

 HPA aksını bozarlar

 Kişisel immun sistem üzerinde inhibitör bir etkisi vardır

 Vücudun iyileşme fonksiyonlarını inhibe ederler

 Enfeksiyonlara yatkınlığı artırırlar.

Hormon Dengesizliği

HPA (Hipotalamus-Pitüiter-Adrenal) aksının kesilmesi ve otoimmun/enflamatuar hastalıklara yatkınlık arasındaki ilişki birçok hayvan modeli, türler, cinsler ve hastalıklarda açıkça gösterilmiştir. (3)

Hormonlar ve Immun Sistem Sağlığı

Seks hormonları; immun mekanizmaları, lenfositlere evsahipliği yaparak, adezyon moleküllerinin ekspresyonunu sağlayarak, Th1 ve Th2 yanıtları arasında dengeyi sağlayarak, sitokin genlerin transkripsiyon ve translasyonunu sağlayarak, antijen presentasyonu ve T hücre reseptör sinyalizasyonu ile direkt olarak etkilerler. (4)

Astım & Solunumsal Allerjiler

TH2 enflamatuvar sitokinler, (CD3, CD4, CD5, CD9, CD13), astım ve allerjilerin altında yatan primer mekanizmalar olarak bilinirler. Kortikosteroidlerle tedavinin primer amacı artmış ve anormal sitokinlerin azaltılmasıdır. Granulosit-makrofaj koloni stimüle eden faktör; eosinofilleri, oluşan bir mukozal hasar alanına yönlendirir ve aktive derler. IgE; histamin ve lökotrienlerin salınımını tetikleyerek semptomların oluşmasını sağlar.

Eksorfinler

Eksorfinler morfin gibi etkileri olan vucüt dışı küçük peptidlerdir. Gluten, kazein ve bazı gıda maddeleri hassas bünyeli kişilerde eksorfinleri üretebilirler. Bazı çalışmalar eksorfinlerin allerjilere yol açtığını ve aynı zamanda allerjik yiyeceklere olan isteği de artırdıklarını göstermişlerdir.(5)

Geleneksel Tedavi Planı

Metotreksat ve Remicade, Humira ve Enbrel gibi TNF alfa inhibitörlerini içeren anti-kanser ilaçları immun sistemi baskılarlar. Streoidlerin uzun dönem adrenal supresyon, semptomlarda kötüleşme ve bağımlılık yapma ihtimali vardır. NSAID'ler osteoartrit, gastrointestinal kanama gibi risklerin artmasına yol açabilirler. Bütün bu ilaçlar sadece semptomların azalmasına yol açarlar, fakat hastalığın esas nedenini ortadan kaldıramazlar ve de ciddi yan etkilere sahiptirler.

Sistemler Arası İlişki

1980'lerin başlarında vertebral organizmaların Sinir, Endokrin ve İmmun Sistem arasındaki ilişkinin saptanması ile bu sistemlerden herhangi birinden kaynaklanan kimyasal sinyaller veya mediatörlerin diğer iki sistemi de etkileyebileceği anlaşılmıştır.(6)

Sistemler Arası İletişim

Sinir, Endokrin ve İmmun Sistem arası iletişim organizmanın stabilitesi için zorunludur. Bu üç sistemin arasındaki iletişimi sitokinler, hormonlar ve nöropeptidler, sinyalizasyon molekülleri olarak yürütürler. Bu üç sistemde de aktif olan nöropeptidler bir miktar immunomodulatör etki gösterirler.(7)

DDN'nin Etki Yelpazesi

Enkefalin/ endorfin üretimini artırır. Vücutta ve bağırsaklarda  proenflamatuvar sitokinlerin salınımını bloke eder. T ve B lenfosit üretimini modüle eder. İmmun yanıtın TH2'den TH1'e dönmesini sağlar. HPG  (Hipotalamus- Pitüiter-Gonadal) ve HPA (Hipotalamus- Pitüiter-Adrenal) aksını modüle eder.

 

DDN'nin Immun Sistemin Hücreleri Üzerindeki Etkisi

 Makrofajlarca indüklenen Tümor Nekroz Faktör (TNF) oluşumunu inhibe eder. Nötrofil fagositik aktivitesini module eder. Eosinofil üretimi ve  etkileşimini module eder.

Endorfinler Nasıl Etki Eder?

Enflamatuvar sitokinleri azaltır. Kronik enflamatuvar ve degratuar hücrelerin (TH2) çalışmasını azaltır. İyileşme, yeniden büyüme ve yenileme ile ilgili hücrelerin (TH1) çalışmasını artırır. NK hücre aktivitesini stimüle eder.

Otoimmun Hastalıklarda DDN

Naltreksonun otoimmun hastalıklar ve kanserdeki etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Olası etki mekanizmasının opiat reseptörlere bağlanarak endorfin salınımını indirekt olarak artırması ve dolaşıma salınan endorfinlerin immun yanıtı yukarıda detayları verildiği şekilde artırması yolu ile olduğu varsayılmaktadır. Aynı zamanda endorfinlerin üretiminin reaktif olarak artması ağrılı semptomlarda azalma ve de iyi hissetme halinde artışa yol açar. Endorfinlerin seviyesinde artış T lenfositlerin sayısını artırarak, immun sistemin stimulasyonuna yol açar. Bu etki Dr.Bihari'nin araştırmalarında gözlenmiştir. T hücre sayısında artış T hücreleri arasındaki dengeyi de düzenler ve hastalıkların seyri üzerinde olumlu etki görülmeye başlar. DDN'nin aynı zamanda immun hücreleri stimülasyonunda veya normal fonksiyona dönmelerini sağlamada da direkt bir etkisi vardır. Naltrekson TLR4 reseptörlerine bağlanarak immun sistemin düzenlenmesi üzerinde pozitif bir etki yapar. Bu etki sayesinde Chron hastalığında ve de Ülseratif Kolitte düzelme olduğu gözlenmiştir. (8-9-10-11)

Kanserde DDN

DR. Ian Zagon tarafınca yürütülmekte olan Multiple rezistan meme kanseri üzerine yeni yapılan bir çalışmada Naltreksonun p21 cyclin bağımlı inhibitör kinaz yolağı üzerinde etki ederek meme kanseri hücrelerinin gelişmesini durdurabileceği gösterilmiştir.(12) Bu etki ikinci bir çalışma ile de teyit edilmiştir. Bu yolak meme kanserlerinin büyük bir kısmında ve de bir çok solid tümörde vardır. Bu çalışma multipl rezistan meme kanserleri olan hastalar için bir umut içermektedir.İngilterede birçok merkezde her tür kanser için DDN kullanılmaktadır. Londra Universitesi Koleji Onkoloji profgesörü Prof. Angus George Dalgleish, kanser hastalarında DDN kullanımı konusunda oldukça deneyim sahibidir. Yeni yapılan çalışmalarda DDN'nin akciğer, bağırsak ve melanoma vakalarında da etkili olduğu gösterilmiştir. Dr. Zagon'un çalışması bu tür durumlarda ve de diğer solid tümörlerde etkili olabileceğine işaret etmektedir. Dr.Berkson tarafınca Alfa Lipoik Asit ve DDN'nin kombine kullanıldığı Berkson Metodu isimli bir tedavi yöntemi de tanımlanmıştır. (13) Bu yöntem ile kuvvetli bir antioksidan olan alfa lipoik asitin DDN ile kombinasyonunun tek başına DDN'den daha da etkili olacağı belirtilmektedir.

Otizmde DDN

DDN, çocuklarda otizm konusunda deneyimli doktorlarca kullanıldıktan sonra birçok doktor tarafınca kullanılmaya başlanmıştır. Bu durum geniş bir şekilde tartışılmıştır ve mekanizma olasılıkla enflamasyon ve direkt nörolojik etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir. (14) Enteresan bir şekilde otizmde kullanılan doz erişkinlerde oral olarak verilen dozla aynıdır ve sıklıkla DDN'nin krem formu kullanım kolaylığı açısından tercih edilir.

Allerjik Rinitte / Ciddi Allerjide DDN

Birçok ciddi allerjik riniti olan hasta başka bir otoimmun hastalık için DDN kullandığında semptomlarının çözüldüğünü belirtmişlerdir. Bu durum birçok ciddi allerjisi olan hastaların, var olan tedavilerine anti histaminiklere ek olarak DDN eklemelerine yol açmıştır. Etki mekanizması olasılıkla TLR-4 üzerinden olmaktadır fakat bu mekanizma özel olarak araştırılmamıştır.

Tiroid Hastalığında DDN

Tiroid hastalığı olan kişilerin genellikle ciddi bir otoimmun komponenti de vardır. DDN kullanımı genellikle immun sistemin baskılanmasına yol açarak hipotiroidizmde azalamaya ve de semptomlarda düzelmeye yol açar. Tiroid hastalığı olan hastalar DDN kullanmaya başladıklarında hızlı bir şekilde hipertiroidizme yol açabileceğinden, tiroid ilaçlarının dozunu azaltmaları gerekebilir. Mekanizma konusu kesin olmamakla birlikte olasılıkla OGF/endorfin yolağı üzerinden olduğu düşünülmektedir. (15) Sonuç olarak DDN'nin etki mekanizması ile ilgili birçok yolak araştırılmaktadır. DDN'nin bağlandığı ve de inhibisyona yol açtığı etkilenen biyolojik sistemlerin sayıca oldukça fazla olması nedeniyle bu konuda birçok alanda araştırma yapılmakta olması sürpriz değildir. Gözle görülür bir şekilde birçok otoimmun hastalığı durdurma-düzeltmeye yol açması oldukça heyecan verici olmakla birlikte bazı tümör tiplerinde gelişmeyi durdurma ve dağılmayı engelleme özelliklerinin olması çok daha heyecan vericidir.

Düşük Doz Naltrekson Uygulaması

DDN çoğunlukla Kronik Yorgunluk Sendromu (KYS), Multipl skleroz (MS), myaljik ensefalopati (ME), otoimmun tiroid hastalıkları ve çeşitli kanserlerde kullanılmaktadır. Birçok immun hastalığın DDN'ye yanıt verebileceği düşünülmektedir. Bu kadar çok çeşitli hastalıkta etkili olabilmesi nedeniyle nasıl olup da tek bir ilacın tüm bu patolojilerde pozitiif bir etkiye sahip olduğu birçok klinisyen tarafınca anlaşılamamaktadır. Öncelikle anlaşılması gereken DDN içindeki Naltrekson'un 50:50 miks şekilde iki farklı yapıda izomerden meydana geldiğinin bilinmesidir. Bu izomerlerden birisinin immun hücrelere diğerinin de opioid reseptörlere bağlandığı yakın bir zaman önce keşfedilmiştir. Tamamen neredeyse aynı içeriğe sahip olmakla birlikte bu iki farklı izomerler farklı biyolojik aktiviteye sahiptirler. DDN üzerinde 10 yıldan daha fazla süren çalışmlar göstermiştir ki LevoNaltrekson opioid /endorfin reseptörlerinin bir antagonistidir. Bu sebeple endorfin salınımına yol açar. Artmış endorfin salınımı, immun yanıtı modüle eder, istenmeyen hücrelerin büyüme hızını azaltır. Ortamda bağışıklık sistemine ait hücre olmaması durumunda bile Dextro-Naltrekson bir antagonist olarak etki gösterir. TLR yi suprese ederek sitokinlerin module ettiği immun sistemi antagonize eder. TLR ilişkili NF-kB üretimini antagonize ederek enflamasyonu azaltarak onkogenlerin etkisini azaltır. 50-300 mg gibi yüksek dozlarda Naltrekson, reseptörleri uzun süreli işgal ederek immunomodulatör etkiyi engeller. Bu nedenle immunomodulatör etkiyi sağlayabilmek için klinik deneyimlere göre maksimum 4,5 mg olmak üzere 0,5-10mg aralığında bir dozda kullanılması gerekmektedir.

Düşük Doz Naltrekson Yan Etkileri

DDN kullanan çoğu hasta ciddi bir yan etki bildirmemişlerdir. MS hastalarında başlangıçta semptomlar kötüleşebilir, yorgunluk artabilir ve ya spastisite artabilir. Kronik Yorgunluk Sendromu/Myaljik ensefalopati'de nezle benzeri semptomlar ortaya çıkabilir. DDN eğer gece vakti alınırsa uyku bozukluklarına yol açabilir ki bu durum artmış endorfin salınımına bağlı olabilir. Bu değişiklikler kabus görmeye ya da uykusuzluğa yol açabilir. Birçok çalışmada DDN başladıktan hemen sonra hastalarda T lenfosit sayısında dramatik bir şekilde artış olduğu gözlenmiştir. Bu durum otoimmun hastalığı olan ya da kanser hastalarında önemli bir fayda sağlar. Fakat bu durum Multipl Skleroz hastalarında direkt olarak kanıtlanmamıştır. Klinik deneyimler tedavi edilen hastaların yüzde onundan azında başlangıç semptomlarının kötüleştiği ve ya ciddiyetinde artış gözlendiği ve bu durumun bazen haftalarca sürdüğü gözlenmiştir. Bazen DDN'den beklenen faydanın gözlenmesinden önce, iki veya üç ay boyunca bu semptomların devam ettiği gözlenmiştir. Eğer yan etkiler sıkıntı yaratacak boyutta ise 7 günlüğüne dozu %50 oranında azaltmak iyi bir yöntem olabilir. Bazı hastalarda çok seyrek olarak bulantı, konstipasyon, diare gibi gastrointestinal yan etkiler de gelişebilir. Bu yan etkilerin sebebi tam olarak bilinmemekle beraber bağırsaklardaki delta opiat reseptörlerinin sayıca çok olmasına bağlı olabilir. Bu tür yan etkiler, hastalarda DDN sublingual damla kullanarak DDN'nin gastrointestinal sistemi atlayarak direkt olarak kan dolaşımına geçmesiyle üstesinden gelinebilir. Bu tür yan etkiler gözlenen hastalar doktorlarına danışarak haftada 0.5 mglık doz artırımları yapmalıdırlar. Eğer mide problemleri gözleniyorsa omeprazole, ranitidin, gaviscon, pepto bismol gibi ilaçlar kullanılabilir. Fakat kaolin&morfin veya loperamid, imodium kullanılmamalıdır.

Güvenirlik

Naltrekson başlangıçta insanlarda 50-100 mg aralığında güvenli bir şekilde test edilmiştir. Crohn hastalığında yapılmış birçok çalışma mevcuttur. Düşük Doz Naltrekson kullanılan çalışmalarda şimdiye kadar önemli bir sorunla karşılaşılmamıştır. DDN çok düşük dozlarda kullanıldığı sürece herhangi bir zarar vermeyecek gibi gözükmektedir. 50 ile 300 mg arasındaki dozlarda karaciğeri etkileyebilir. Var olan karaciğer ve böbrek problemleri olan DDN kullanan hastalarda metabolik fonksiyonlar doktorlarınca kontrol edilmelidir. DDN'nin intermittan opioid bloke edici etkisinin ve uzun süreli kullanımına bağlı yan etkiler ile ilgili herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Naltrekson yüksek dozda kullanıldığında farklı etkiler gösterir ve DDN kullanımının yüksek Doz Naltrekson kullanımındaki ile benzer yan etkiler gösterip göstermeyeceği bilinmemektedir. Uzun dönem DDN kullanmayı düşünen hastalar yan etkiler konusunda dikkatli olmalılardır. DDN kan dolaşımında uzun süreli kalmadığından dolayı ciddi ağrı tedavisinde opioid kullanılması gerektiğinde, herhangi bir yan etki gözlenmeksizin kullanılabilir. Bolton ve ark. yürüttüğü bir çalışmada Naltreksona bağlı olası ciddi yan etkiler araştırıldı. (16) Ciddi yan etki olarak beklenen ilaca bağlı ölüm, kalıcı sakatlık, hayatı tehdit edici bir durum ve ya hastanede yatarak tedavi olmayı gerektiren durumlar belirlendi. Bu konuda yapılan çalışmalar gözden geçirilerek meta analiz yapıldı. Yapılan tüm çalışmaların istatistiksel sonuçlarının verileri toplanarak elde edilen sonuçlarda ciddi yan etkiler açısından Naltrekson ile Plasebo arasında benzerlik olduğu gözlenmiştir. Yani Naltrekson Plasebonun sahip olabileceğinden daha fazla yan etkiye neden olmamaktadır. Bu çalışmada kullanılan Plasebo tabletleri görünüm ve tat olarak Naltrekson ile aynı idi. Bu çalışmada deneklerin yarısına Plasebo verildi. Plasebo kullanan insanlar semptomlarında bir düzelme ya da yan etki oluşması beklentisi içerinde olduklarında “plasebo yanıtı” adı verilen bir durumla karşılaşılır. Yani beklentisel yan etkiler ya da semptomlarda düzelme gözlemlenebilir. Bu nedenle plasebo kontrollü çalışmalarda Naltrekson ile plaseboya bağlı semptom yanıtların (bu çalışmada ciddi yan etkilerin) karşılaştırılması yapılmıştır. Naltreksonun kullanıldığı, alkol problemleri olan kişilerin dahil edildiği çok çeşitli durumlarla ilgili klinik deneylerin taranmasında alkolizme bağlı ölümle dahi sonuçlanan bir çok ciddi yan etkinin olmasına rağmen, herhangi bir Naltrekson dozuna bağlı (3mg'dan 250 mg'a kadar) hiç bir dozda plasebo ile Naltrekson arasında bir fark gözlenmemiştir ki bu da Naltreksonun güvenililirliğini göstermektedir. Bununla birlikte Düşük Doz Naltrekson ile ilgili çok az çalışma olması nedeniyle istatistiksel olarak bir sonuç vermek imkansızdır. Bugüne kadar yapılmış olan çalışmalar DDN'nin uzun dönem kullanımının güvenirliliği hakkında bilgi verememektedir. Çünkü yapılmış olan çalışmaların en uzunu bir yıllıktır ve çoğu çalışma bu süreden çok daha kısa sürelidir. Uzun süreli güvenirlik verileri ancak reçete veritabanlarından elde edilebilir. DDN için uzun dönem güvenirlilik hakkındaki en iyi veriler Norveç Reçete Veritabanından gelmektedir. 2013 yılındaki bir belgesel sonrası Norveç populasyonunun yaklaşık %0.3'ü düşük doz Naltreksonu denemişlerdir. Norveç, Ulusal Sağlık Servisine sahip bir ülke olmasından dolayı tüm reçeteler merkezi bir sistemde monitörize edilmektedir. Bu sayede Norveçli araştırmacılar Crohn hastalığı olan ve DDN alan kişilerde konvansiyonel tedavilerin azaldığını bulmuşlardır. Bu bulgular DDN'nin uzun dönemli kullanımında etkili olduğunu düşündürmektedir. Norveçli araştırmacılar DDN'nini uzun dönemli kullanımının güvenirliğini de araştırmaktadırlar. DDN'ye başlayan çoğu hasta ciddi bir yan etki tariflemezler. Multipl Sklerozu olan kişilerde başlangıçta semptomlar kötüleşebilir, yorgunlukta artma ya da spastisitede artış gözlenebilir. Kronik Yorgunluk sendromu/Myaljik Ensefalopati'de ani başlangıçlı nezle benzeri semptomlar ortaya çıkabilir. DDN eğer akşam saatlerinde alınmışsa uyku bozukluğuna yol açabilir. Bu durum canlı rüyalar görme ya da uykusuzluk şeklinde ortaya çıkabilir. DDN'nin akşam saatlerinde alınmasını önerenler olduğu gibi sabah saatlerinde alınması ile de oldukça iyi sonuçlar elde edilebilir. Oldukça dramatik sayıdaki çalışmada DDN almaya başlayan kişilerde T lenfosit sayılarında artış olduğu kaydedilmektedir. Bu otoimmun hastalığı olanlarda ya da kanser hastalarında gözlenen yararların bir sebebi olabilir. Kullanıcıların yüzde onundan daha azında kimi zamana haftalarca süren bir şekilde yan etki semptomları gözlenebilmektedir. Çok nadir bir şekilde beklenen faydanın görülebilmesine kadar 2-3 ay boyunca semptomlar görülebilmektedir. Eğer yan etkiler sorun yaratıyorsa dozu 0,5 mg kadar bir hafta süre ile düşürmek ve daha sonrasında tekrar artırmak faydalı bir yöntem olabilir. Çok nadiren bazı hastalar bulantı, konstipasyon ve ya diyare gibi gastrointestinal yan etkiler tariflerler. Bunun sebebi tam olarakbilinmemekle birlikte bağırsaklardaki çok miktardaki TLR4 resptörlerine bağlı olabileceği düşünülmektedir. Bu tür yan etkileir yaşayan kişilerde DDN'nin mideye ulşamadan direkt olarak kana karışmasını sağlayan dilaltı DDN damlası kullanılması daha uygundur. Yan etki yaşayan hastalar dozajı haftada 0,5 mg'dan daha fazla artırmamalılardır ve eğer gerekliyse doktorlarına danışarak eğer gerekliyse mide problemleri için uygun bir tedavi denenebilir. Bu tür durumlar için Omeprazol, Ranitidin, Gaviscon, Fybogel, Mucogel ve Pepto Bismol gibi ilaçlar kullanılabilir.

DDN Etkinliği

Peen Eyalet Üniversitesi'nden Ian Zagon DDN üzerinde 20 yıldan uzun süredir çalışmaktadır ve DDN'nin kanser üzerindeki etkisi ve Multipl Skleroz modeli üzerindeki etkisi ile ilgili çalışmalar yürütmektedir (17,18). Aynı zamanda Prof. Jill Smith ile birlikte Crohn hastalığı üzerinde de iki çalışmada yer almıştır. Bu çalışmalarda DDN tedavisinin bağırsak mukoza bütünlüğüne olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir (19,20). DDN kullanan kişilerde Crohn hastalığı aktivite indeksinde %70'lik bir azalma olduğu saptanmıştır. DDN alan hastaların %78'sinde endoskopik yanıtta iyileşme gözlenirken Plasebo alan hastalarda bu oran %28 olarak kalmıştır. Stanford Univeristesinden Jarred Younger DDN'yi öncelikle küçük bir pilot çalışmada ve sonrasında da henüz sonuçları yayınlanmamış olmakla birlikte randomize kontrollü bir çalışmada Fibromylajide kullanmıştır. Pilot çalışmanın sonuçları kullanılan hastaların semptomlarında belirgin bir düzelme olduğunu göstermiştir(21). DDN'nin kullanıldığı bir diğer alan da Multipl Sklerozdur. Bir tanesi primer progressif MS (22) ve diğer ikisi hayat kalitesi üzerinde olmak üzere bu alanda yapılmış üç çalışma mevcuttur. (23,24) Bu çalışmalardan ikisinin sonuçları hayat kalitesinde artma ve primer progressif MS'de spzamlarda azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bu alanda yapılan üçüncü araştırma ise tedavi ve plasebo grupları arasında bir fark olmamasına rağmen hayat kalitesinde artış olduğu şeklinde bir sonuç vermiştir.DDN ve MS üzerine yapılmış olan çalışmaların bir derleme 2009'da yayınlanmıştır (25). Yapılmış olan tüm çalışmalar DDN'nini güvenirliğini teyit etmekle birlikte daha büyük çapta araştırma yapmayı gerektirecek kadar pozitif kanıtlar olduğunu belirtmişlerdir.

Naltrekson Toksisitesi

Naltreksonun 50-300 mg'lık dozda kullanımı sırasında karaciğer enzimlerinde geçici yükseliş olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle bağımlılık tedavisi için Naltrekson kullanacak kişilerin tedavi öncesinde karaciğer fonksiyon testlerine baktırmaları önerilir.Fakat bu durum çok düşük dozlarda kullanıldığından dolayı DDN için geçerli olmamakla birlikte ileri derecede karaciğer yetmezliği olan kişilerin tedaviye başlamadan önce doktorlarına danışması gereklidir. Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan kişilerin tedaviye başlamadan önce doktoruna danışması ve tdavinin başlarında takip edilmeleri gereklidir. Böbrek fonksiyonları veya karaciğer fonksiyonları bozuk kişilerde hafif bir yükselme olması olağandır ve bu durum bir kaç hafta içerisinde genellikle kendiliğinden düzelir.

DDN İlaç Etkileşimleri

DDN'nin immun sistemi etkilemesi nedeniyle immun sistem problemi olan kişilerde kullanılmakta olan diğer tedaviler nedeniyle hangi tür ilaç etkileşimleri olacağı konusu biraz karışık bir konudur. Örneğin, Hashimoto Hastalığında Levotiroksin ile DDN etkileşimi gözlenir. İmmun sistemde düzelme olmaya başlaması ile tiroid fonksiyonlarında hızlı bir artış gözlenir. Bu nedenle tiroid ilaçlarının dozunu azaltmak gerekir. Bir diğer örnek Myaljik Ensefalopati/ Kronik Yorgunluk Sendromunda tedavi başladıktan sonra otoimmun durumdaki değişmeye bağlı latent enfeksiyonlarda artış gözlenmesi ile birlikte olası prostaglandin kaskadı uyarılması sonucunda Herxheimer reaksiyonu gelişebildiği bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde gecici de olsa yükselme olması karaciğerde metabolize olan diğer ilaçların daha hızlı yıkılmasına ve sonuç olarak daha az etki göstermelerine yol açabilir. Böbrek fonksiyonlarında genellikle geçici olarak gözlenen düşüş böbreklerden süzülen ilaçların atılmasına engel olarak olası bir toksisiteye yol açabilir. Geçirgen Bağırsak problemi olanlar DDN'yi yeterli düzeyde absorbe edemezler. Özellikle yağlı bir yemek yemek DDN kapsülünün bağırsaklarda absorbsiyonunu geciktirebilir. Dr. Zagon tarafınca yakın zamanda yapılmış bir çalışmada DDN'nin kemoterapi sırasına alınmasının tedavinin etkinliğini azaltabileceğini ortaya koymuştur. Bu nedenle DDN'nin kemoterapi ile birlikte alınması önerilmemektedir. Kemoterapiden ne kadar önce veya ne kadar sonra alınması gerektiği konusu kullanılan ilaca göre değişiklik gösterebilir. DDN morfin ve benzeri ağrı kesicileri (oxycontin, Tramadol, co-codamol) kullanan kişilerde de kullanılabilir. Fakat sürekli infüzyon halinde veya ani salınımlı morfin veya morfin analogu ağrı kesici kullananlarda kullanılması önerilmez. Çoklu ağrı kesici kullananlarda dozaja dikkat etmek gerekebilir. Biyolojik ajanlarda DDN tedavisi başlanan kişilerde takip edildiği sürece uyumlu olanlar; Daclizumab (Zinbryta), Dimethyl fumarate (Tecfidera), Fingolimod (Gilenya), Interferon beta-1a (Avonex, Rebif), Mitoxantrone (Novantrone), Natalizumab (Tysabri), Ocrelizumab (Ocrevus), Peginterferon beta-1a (Plegridy), Teriflunomide (Aubagio), Glatiramer acetate (Copaxone, Glatopa), Interferon beta-1b (Betaseron, Extavia), Tetrasiklinler, Aminoglikozidler. Steroidlerden Prednisone (Methylprednisolon) eğer günlük prednisolon tedavisi <20 mg ise ve organ transplantasyonu sonrası rejeksiyonu önlemek amacıyla kullanılmıyorsa kullanılabilir. Onkoloji tarafınca takip edilmekte ise Dexametazon kullananlarda kullanılmaması önerilir. Co-codamol/tramadol gibi kısa etkili ağrı kesiciler DDN dozundan 4-6 saat önce verilmek şartı ile kullanılabilirler. DDN'nin Ketamin kullanımı sırasında uygulanmasına dikkat edilmelidir. Aktif klinik çalışmaya dahil edilmiş kişilerde, Anti- Tümör Nekroz Faktör, PD1 inhibitörleri (Opdivo ve Keytruda) kullanımında, uzun salınımlı morfin veya analogları (MST; oxycontin, dipipananone, fentanyl), anti kanser aşısı (CAR-T) kullananlarda kullanılması önerilmemektedir.

Tedaviye Başlamadan Önce Hasta Seçimi Kriterleri

​